Development of a hydrogel system to sustain local microsphere release for post-operative treatment of breast cancer

Meme kanseri hastalarında cerrahi müdahale sonrası tedavi yoluyla erken müdahale, lokal bölgesel tekrarı veya kalan mikrotümör hücrelerinin metastazını önlemek için önemlidir. Geleneksel ilaç verme sistemleri genellikle bu gereklilikleri karşılamada yetersiz kaldığından, bölgeye özgü tedavilere yönelik klinik talep oldukça önem kazanmıştır.Bu doğrultuda, bu çalışma, cerrahi müdahale sonrası meme kanseri tedavisi için tasarlanmış, doksorubisinin (DOX) lokalize iletimini kolaylaştıran yeni bir poli (vinil alkol)/pullulan (PVA/PUL) hidrojel platformu sunmaktadır. Birincil taşıyıcı platform olan hidrojel, DOX kapsüllenmiş polikaprolakton mikroküreleri (DOX- PCL- MS'ler) için rezervuar görevi gören birbirine bağlı mikro ve makro gözenekler oluşturan liyofilizasyon ve buz kabartma teknikleri olmak üzere iki birleşik yöntem kullanılarak üretilmiştir ve kontrollü ve uzun süreli ilaç salımını mümkün kılmıştır. Glutaraldehit (GA) çapraz bağlı, stabilize edilmiş PVA/PUL hibrit hidrojel sistemi, su tutma kapasitesi ve yavaş bir degradasyon profili göstermiştir. Hidrojelden doğrudan salım ve DOX-PCL-MS'leri içeren hidrojel olarak farklı platformlardan DOX salımı incelendiğinde, DOX-PCL-MS'leri içeren hidrojelin gecikmeli bir salım sergilediği, ani bir salım olmadan %56.6 ± 4.5'e ulaştığı, buna karşın hidrojelden doğrudan DOX salımının %76.79 ± 19.72 ile sonuçlandığı gözlemlenmiştir. Ek olarak, hem tek katmanlı hem de sferoid formlarda insan meme kanseri hücre hattı MCF-7 kullanılarak in vitro çalışmalar yürütülmüş ve sonuçlar her iki hücre morfolojisinin de 12,5 ?g/mL kadar düşük DOX-PCL-MS konsantrasyonlarında dahi bozulduğunu göstermiştir. Yedi günlük inkübasyon sürecinden sonra ise MCF-7 hücre canlılığı önemli ölçüde azalmıştır, serbest DOX yüklü hidrojelin ise 4. günde sitotoksik etkinliğinde azalma gözlemlenmiştir.Hibrit hidrojel sistemlerinin sito-uyumluluğu L929 fibroblast hücreleriyle de araştırılmıştır; hidrojelin hücrelerin yapışmasını desteklediği gözlelenmiştir. DOX-PCL-MS'leri içeren PVA/PUL hidrojeline ilişkin bu bulgular, sistemin meme kanserinin cerrahi müdahale sonrası tedavisi için hedefe yönelik ve kontrollü salım sağlayan ilaç taşıma sistemi olarak potansiyelini vurgulamıştır.

Early intervention through post- operative treatment for breast cancer patients is essential to prevent locoregional recurrence or the metastasis of residual microtumor cells thus the clinical demand for site-specific treatments is highly significant, as conventional drug delivery systems often fall short of fulfilling these requirements. Accordingly, this study presents a novel poly(vinyl alcohol)/pullulan (PVA/PUL) hydrogel platform designed for post- surgical breast cancer treatment, facilitating the localized delivery of doxorubicin (DOX). The primary carrier platform, the hydrogel, was fabricated using two combined methods: lyophilization and ice embossing techniques, which created interconnected micro and macropores that serve as reservoirs for DOX- encapsulated polycaprolactone microspheres (DOX- PCL- MSs), enabling controlled and sustained drug release. The glutaraldehyde (GA) crosslinked, structurally stabilized PVA/PUL hybrid hydrogel system demonstrated enhanced water retention and a slow degradation profile. Furthermore, when examining DOX release from different platforms, including direct release from the hydrogel and the hydrogel incorporating DOX- PCL- MSs, it was observed that the hydrogel incorporating DOX- PCL- MSs exhibited a delayed release, with no burst release, reaching up to 56.6 ± 4.5%, whereas direct DOX release from the hydrogel resulted in a 76. 79 ± 19.72 %. Additionally, in vitro studies were conducted using the human breast cancer cell line MCF- 7, in both monolayer and spheroid forms, and the results indicated that both cell morphologies were disrupted at concentrations as low as 12.5 ?g/mL of DOX- PCL- MSs. Additionally, the MCF- 7 cell viability after 7 days of incubation was significantly reduced, conversely, free DOX- loaded hydrogel exhibited a loss of cytotoxic efficacy by day 4. The cytocompatibility of the hybrid hydrogel systems was also investigated with L929 fibroblast cells; the hydrogel supported the adhesion of these cells. These findings regarding the PVA/PUL hydrogel incorporating DOX- PCL- MSs highlight the system' s potential as a localized and sustained drug delivery system for the post-operative treatment of breast cancer.